Ensefalopati Hipoksik Iskemik pada bayi, bagaimana terapinya?

Terapi hipotermi sistemik (whole body cooling) pada neonatus

dengan ensefalopati hipoksik iskemik: metaanalisis

Nurcholid Umam K

LATAR BELAKANG

Ensefalopati hipoksik iskemik masih merupakan penyebab mortalitas dan morbiditas jangka panjang. Ensefalopati hipoksik iskemik terutama di picu oleh keadaan hipoksik otak, iskemik oleh karena hipoksik sistemik dan penurunan aliran darah ke otak. Tidak terdapat terapi spesifik pada ensefalopati hipoksik iskemik¹.

Anoksia adalah istilah yang menunjukkan akibat tidak adanya suplai oksigen yang disebabkan oleh beberapa sebab primer. Hipoksia merupakan istilah yang menggambarkan turunnya konsentrasi oksigen dalam darah arteri, sedangkan iskemia menggambarkan penurunan aliran darah ke sel atau organ yang menyebabkan insufisiensi fungsi pemeliharaan organ tersebut.

Hypoxic ischaemic encephalopathy (HIE) atau Ensefalopati hipoksik iskemik merupakan penyebab penting kerusakan permanen sel-sel pada Susunan Saraf Pusat (SSP), yang berdampak pada kematian atau kecacatan berupa palsi cerebral atau defisiensi mental. Angka kejadian HIE berkisar 0,3-1,8% di negara-negara maju, di Indonesia belum ada catatan yang cukup valid. Di Australia (1995), angka kematian antepartum berkisar 3,5/1000 kelahiran hidup, sedangkan angka kematian intrapartum berkisar 1/1000 kelahiran hidup, dan angka kejadian kematian masa neonatal berkisar 3,2/1000 kelahiran hidup. Apgar Score 1-3 pada menit pertama terjadi pada 2,8% bayi lahir hidup dan Apgar Score 5 pada menit ke 5 pada 0,3% bayi lahir hidup. Lima belas hingga 20% bayi dengan HIE meninggal pada masa neonatal, 25-30% yang bertahan hidup mempunyai kelainan neurodevelopmental permanen^1,2. Di Indonesia belum ada catatan yang valid mengenai kematian dan kecacatannya, tetapi diyakini lebih tinggi dari angka-angka di atas.

Saat ini di berbagai belahan dunia terutama di negara barat telah banyak dilakukan penanganan HIE dengan metode mendinginkan baik secara selektif (selective head/cerebral cooling) maupun seluruh badan (whole body cooling). Masing-masing teknik ini memiliki kelebihan dan kekurangan. Beberapa meta analisis telah dilakukan untuk mengevaluasi metode yang terbilang baru terutama di negara-negara dunia ketiga. Metode ini relatif sulit dilakukan karena memerlukan peralatan yang mahal dan canggih serta pemantauan yang sangat ketat. Untuk Indonesia, teknik ini masing sangat jarang dilakukan karena keterbatasan alat dan keterampilan dari dokter maupun perawat¹.

TUJUAN

Tujuan metaanalisis ini adalah untuk mengetahui manfaat dari terapi hipotermi sistemik (whole body cooling) pada neonatus dengan ensefalopati hipoksik iskemik dibandingkan dengan kontrol.

PERTANYAAN PENELITIAN

Bagaimana efek terapi hipotermi sistemik (whole body cooling) pada neonatus dengan ensefalopati hipoksik iskemik terhadap kematian pada neonatus dan sekuel perkembangan pada anak?

METODE

Identifikasi artikel

Pencarian artikel dilakukan melalui database Pubmed dan pencarian manual dengan kata kunKI: (whole body cooling OR systemic hypothermia) AND (hypoxic ischemic encephalopathy) AND (newborn OR infant OR neonatus) AND (randomized controlled trial). Artikel ditelusuri melalui internet dan secara manual. Artikel yang dicari terbatas hanya yang berbahasa Inggris dari bulan Januari tahun 2000 sampai dengan Desember 2010 dan merupakan naskah lengkap yang dapat diunduh.

Kriteria inklusi

Artikel yang dimasukkan dalam metaanalisis ini adalah yang memenuhi kriteria: uji acak terkontrol, ensefalopati hipoksik iskemik yang terjadi pada neonatus karena afiksia perinatal, umur kehamilan ≥ 35 minggu, dilakukan terapi hipotermi sistemik dibandingkan dengan kontrol, luaran yang dinilai adalah kematian pada masa neonatus dan sekuel kecacatan perkembangan yang diikuti pada periode waktu tertentu.

Kriteria eksklusi

Artikel akan dieksklusi bila hipotermia dilakukan secara selektif di kepala (head cooling), usia kehamilan kurang dari 35 minggu, terdapat kelainan kongenital.

Ekstraksi data dan penilaian kualitas artikel

Artikel yang terkumpul diteliti oleh satu orang, dengan menilai intisari masing-masing artikel berdasarkan kriteria inklusi dan eksklusi yang telah ditetapkan. Artikel yang akan diikutkan dalam metaanalisis, dibaca naskah lengkapnya dan dinilai kualitas metodologinya dengan skor Jadad. Sesuai dengan kriteria ini, nilai tertinggi untuk masing-masing artikel RCT adalah 5. Nilai 3 adalah nilai minimal untuk suatu artikel RCT dianggap memiliki kualitas metodologi yang baik. Kemudian akan dilakukan ekstraksi data terhadap masing-masing studi untuk: nama peneliti pertama, tahun publikasi, jenis studi, jenis terapi, lama terapi, jumlah sampel total, jumlah sampel perlakuan, jumlah sampel kontrol, usia sampel, negara, lama pemantauan, kriteria diagnosis, ukuran luaran, pembutaan dan loss to follow up.

Analisis statistik

Analisis statistik menggunakan software Review Manager version 5. Efek terapi dinyatakan dengan Relative Risk (RR). Uji homogenitas artikel dilakukan dengan uji I² (chi2 test), dinyatakan homogen bila P value ≥ 0,05 sehingga akan dilakukan fixed effect model. Batas interval kepercayaan (IK) 95% digunakan untuk menunjukkan rentang besar efek terapi. Analisis stratifikasi dengan metode Mantel-Haenszel.

HASIL

Dari penelusuran internet dan manual didapatkan 8 artikel yang bisa diunduh dan hanya 5 artikel bernaskah lengkap yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, 2 artikel kemudian juga dieksklusi karena subjek yang digunakan sama dengan salah satu artikel yang dimasukkan dalam metaanalisis. Artikel yang dimasukkan dalam metaanalisis ini adalah^3,4,5:

1. Azzopardi DV, et al. Moderate Hypothermia to Treat Perinatal Asphyxial Encephalopathy. NEJM. 2009; 361:1349-58
2. Eicher DJ, et al. Moderate Hypothermia in Neonatal Encephalopathy: Efficacy Outcomes. Pediatr Neurol 2005;32:11-17
3. Shankaran S, et al. Whole-Body Hypothermia for Neonatus with Hypoxic-Ischaemic Encephalopathy. NEJM.2005;353:1574-84
   Tabel 2. Data karakteristik studi yang dilakukan metaanalisis

   Karakteristik studi	Azzopardi et al, 2009	Eicher et al, 2005	Shankaran et al, 2005
   Jenis studi	RCT	RCT	RCT
   Jenis terapi	Hipotermi sistemik	Hipotermi sistemik	Hipotermi sistemik
   Jumlah sampel	325	65	239
   Perlakuan	Hipotermi sistemik	Hipotermi sistemik	Hipotermi sistemik
   Kontrol	Tanpa hipotermi	Tanpa hipotermi	Tanpa hipotermi
   Lama terapi	72 jam	48 jam	72 jam
   Umur kehamilan	≥ 36 minggu	≥ 35 minggu	≥ 36 minggu
   Tempat	Inggris, Hungaria, Swedia, Israel	Amerika Serikat, Kanada	Amerika Serikat
   Kriteria diagnosis	Ensefalopati hipoksik iskemik menurut Sarnat	Ensefalopati hipoksik iskemik menurut Sarnat	Ensefalopati hipoksik iskemik menurut Sarnat
   Luaran	Kematian dan Sekuel	Kematian dan sekuel	Kematian dan sekuel
   Pembutaan	Ya	Ya	Ya
   Lama pengamatan	18 bulan	12 bulan	18 – 22 bulan
   Lost to follow up	1%	17%	1%

   
   
   Artikel yang dimasukkan dalam metaanalisis dinilai kualitas metodologinya dengan skor Jadad⁶. Hasil penilaian kualitas artikel dengan menggunakan skor Jadad adalah sebagai berikut:
   Tabel 3. Penilaian kualitas artikel RCT menurut skor Jadad

   No	Kriteria	Azzopardi dkk	Eicher dkk	Shankaran dkk
   1	Apakah dilakukan randomisasi?	1	1	1
   2	Apakah metode randomisasi disebutkan dengan jelas?	1	1	1
   3	Apakah penelitian buta ganda?	0	0	0
   4	Apakah metode pembutaan disebutkan dengan jelas?	1	1	1
   5	Apakah terdapat penjelasan tentang drop out?	1	1	1
   	Total skor	4	4	4

   
   
   Dari penilaian kualitas didapat nilai 4 sehingga secara keseluruhan ketiga artikel RCT tersebut memiliki kualitas metodologi yang cukup.
   Keseluruhan data bersifat homogen dengan RR 0.80( KI 95%: 0,62 – 1,04) sehingga terapi hipotermi sistemik tidak berbeda bermakna dalam mengurangi kematian neonatus dengan ensefalopati hipoksik iskemik walaupun terdapat kecenderungan penurunan kejadian kematian sebesar 0,80 kali dibandingkan dengan terapi tanpa hipotermi (gambar 2).
   
   Sedangkan terhadap kejadian kecacatan mental berat (berdasarkan pemeriksaan dengan Bayley Scales of Infant Development II (BSID-II) Mental Developmental Index Score) didapatkan hasil yang bermakna dengan data homogen dan RR 0,69 (KI 95%: 0,51-0,93) sehingga terapi hipotermi sistemik bersifat protektif dalam mengurangi kecacatan mental berat setelah diikuti selama beberapa waktu tertentu (12-22 bulan). Pengurangannya sebesar 0,69 kali dibandingkan dengan terapi tanpa hipotermi (gambar 3).
   
   
   Terhadap sekuel berupa kecacatan motorik berat (berdasarkan pemeriksaan dengan BSID II Psychomotor Developmental Index Score) didapatkan data yang homogen dan hasil bermakna dengan RR 0,69 (KI 95%: 0,51-0,94) sehingga terapi hipotermi sistemik bersifat protektif dalam mengurangi sekuel kecacatan perkembangan motorik berat setelah diikuti selama beberapa waktu tertentu (12-22 bulan). Pengurangannya sebesar 0,69 kali dibandingkan dengan terapi tanpa hipotermi (gambar 4).
   Efek terapi hipotermi sistemik terhadap perkembangan neurologis juga menunjukkan lebih banyak subjek dengan defisit yang lebih ringan dibanding populasi kontrol dengan RR 1,31 (KI 95%: 1,10-1,57) sehingga terapi hipotermi sistemik secara bermakna memberikan hasil perbaikan perkembangan neurologis yang diukur dengan Bayley Scale pada umur 12-22 bulan (gambar 5). 
   
   Terhadap perkembangan motorik, terapi hipotermi sistemik juga terbukti secara bermakna dapat menghasilkan perbaikan terhadap perkembangan motorik dengan RR 1,25 (KI 95%: 1,05-1,48) sehingga hipotermi sistemik dapat memperbaiki perkembangan motorik 1,25 kali dibanding kontrol yang diukur dengan Bayley Scale pada umur 12-22 bulan (gambar 6).
   
   PEMBAHASAN
   Penelitian metaanalisis ini menyertakan 3 artikel uji acak terkendali dengan besar sampel 595 neonatus yang menderita ensefalopati hipoksik iskemik. Sampel dibagi menjadi kelompok perlakuan dengan terapi hipotermi sistemik sebanyak 297 neonatus dan kontrol tanpa perlakuan hipotermi sistemik sebanyak 298 neonatus.
   Dari metaanalisis ini tampak bahwa pada neonatus dengan ensefalopati hipoksik iskemik yang mendapatkan terapi hipotermi sistemik maupun pada kontrol (tanpa terapi hipotermi sistemik) keduanya tidak terdapat perbedaan bermakna dalam mencegah kematian. Hal ini berbeda dengan penelitian metaanalisis lainnya yang dilakukan oleh Jacob et al (2007) dan Edwards et al (2010) yang mendapatkan hasil terapi hipotermia secara bermakna dapat menurunkan kematian dengan RR 0.76 (95% KI 0.65 - 0.89) dan RR 0.78 (95% KI 0.66 - 0.93). Penelitian yang kami lakukan mendapatkan jumlah total sampel lebih sedikit dari penelitian yang dilakukan oleh Jacob et al maupun Edwards et al , kemungkinan hal inilah yang mengakibatkan perbedaan hasil tersebut. Penelitian kami juga mengkhususkan pada terapi hipotermi sistemik sedangkan Jacob et al dan Edwards et al memasukkan semua penelitian baik hipotermi sistemik maupun hipotermi selektif^7,8. Walaupun hasilnya tidak signifikan, tetapi jika dilakukan metaanalisis dengan mengambil penelitian lain yang jumlah sampelnya lebih besar mungkin hasilnya juga protektif karena terdapat kecenderungan hasil statistik yang protektif dari penelitian ini.
   Pada penelitian ini juga didapatkan hasil protektif terhadap terjadinya sekuel kecacatan mental berat, hasil ini konsisten dengan penelitian metaanalisis yang dilakukan oleh Jacob et al dengan RR 0.68 (95% KI 0.51 - 0.92) dan Edwards et al dengan RR 0.71 (95% KI:0.54 - 0.92). Pada analisis terjadinya sekuel kecacatan motorik berat, metaanalisis ini menunjukkan terapi hipotermi sistemik memberikan efek protektif, berbeda dengan penelitian Jacob et al yang mendapatkan hasil tidak signifikan dengan RR 0.79 (95% KI 0.56 - 1.11) tetapi konsisten dengan Edwards et al yang memberikan hasil protektif dengan RR 0.73 (95% KI:0.56 - 0.95). Hal ini mungkin menunjukkan bahwa terapi hipotermi sistemik mungkin lebih baik dibanding selektif, tetapi hal ini perlu dibuktikan dengan penelitian yang membandingkan dua metode ini dengan jumlah sampel yang besar supaya mendapat hasil yang valid.
   Untuk efek terapi terhadap perbaikan perkembangan neurologis, hasil penelitian ini menunjukkan perbaikan yang signifikan setelah diukur dengan Bayley Scale pada umur 12 bulan (Eicher et al) maupun 18-22 bulan (Azzopardi et al dan Shankaran et al). Hasil ini konsisten dengan metaanalisis yang dilakukan oleh Edwards et al dengan RR 1.53 (95% KI: 1.22 - 1.93), perbedaannya pada penelitian Edwards et al metode hipotermi yang dilakukan tidak dibedakan apakah dengan hipotermi sistemik atau selektif⁷. Begitu juga untuk efek terapi dalam mengukur sekuel kecacatan motorik berat, hasil penelitian ini menunjukkan perbaikan signifikan
   Kelemahan metaanalisis ini yaitu terdapat satu penelitian yang memiliki lost to follow up yang cukup besar yaitu 17% pada penelitian yang dilakukan oleh Eicher et al 2005 sehingga dapat menyebabkan over estimasi manfaat terapi. Selain itu penelusuran hanya dilakukan dari sumber elektronik yang terbatas bias diunduh naskah lengkapnya tanpa membayar (gratis), hanya memasukkan artikel berbahasa Inggris saja, sehingga memungkinkan adanya bias publikasi. Penilaian kualitas artikel dan ekstraksi data hanya dilakukan oleh satu orang dan tidak dilakukan korespondensi dengan penulis artikel.
   
   
   
   SIMPULAN
   Hipotermi sistemik pada neonatus dengan ensefalopati hipoksik iskemik tidak berbeda bermakna dalam hal mengurangi kematian dibanding kontrol tetapi protektif terhadap terjadinya sekuel berupa kecacatan mental berat dan kecacatan perkembangan motorik berat. Terapi ini juga memperbaiki profil perkembangan neurologi dan motorik yang diukur pada usia 12 – 22 bulan dengan Bayley Scale. Penelitian yang lebih besar dengan metodologi yang lebih baik sebaiknya dilakukan untuk mendapatkan hasil yang dapat direkomendasikan.
   
   
   
   DAFTAR PUSTAKA
   1. Utomo MT, Etika R, Harianto A, Indarso F, Damanik SM. Ensefalopati hipoksik iskemik perinatal. Naskah Lengkap Continuing Education IKA XXXVI. FK Unair Surabaya 2006
   2. Azzopardi D, Brocklehurst P, Edwards D,Halliday H, Levene M, Thoresen M, Whitelaw A. The TOBY Study. Whole body hypothermia for the treatment of perinatal asphyxial encephalopathy: A randomised kontrolled trial. BMC Pediatrics 2008, 8:17: 1-12
   3. Azzopardi DV, et al. Moderate Hypothermia to Treat Perinatal Asphyxial Encephalopathy. NEJM. 2009; 361:1349-58
   4. Eicher DJ, et al. Moderate Hypothermia in Neonatal Encephalopathy: Efficacy Outcomes. Pediatr Neurol 2005;32:11-17
   5. Shankaran S, et al. Whole-Body Hypothermia for Neonatus with Hypoxic-Ischaemic Encephalopathy. NEJM.2005;353:1574-84
   6. Jadad scale to assess the quality of clinical trial. Available from: http://onbiostatistiks.blogspot.com/2009/03/jadad-scale-to-assess-quality-of.html
   7. Edwards AD, et al. Neurological outcomes at 18 months of age after moderate hypothermia for perinatal hypoxic ischaemic encephalopathy: synthesis and meta-analysis of trial data. BMJ 2010;340:1-7
   8. Jacobs S, Hunt R, Tarnow-Mordi W, Inder T, Davis P. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD003311